El 7 de enero de este año ocurrió un evento histórico en la medicina: en Maryland, Estados Unidos, un equipo de cirujanos logró trasplantar un corazón de cerdo genéticamente modificado a un paciente humano. Por primera vez, el cuerpo de un paciente, en este caso de 57 años de edad, no rechazó el órgano, ni inmediatamente ni en los días posteriores, y a día de hoy su estado de salud evoluciona de manera favorable.
Este tipo de procedimientos se llaman xenotrasplantes. En todo el mundo muchísimos laboratorios y centros de investigación vienen trabajando desde hace años para que, lejos de ser una excepción, los trasplantes de órganos de animales a humanos pasen a ser una realidad accesible para todos.
A raíz de este hito, una serie de expertos en biotecnología, médicos e investigadores nos explican en qué consiste este procedimiento, cuán cerca estamos en la Argentina de poder acceder a esto, y cuáles son las preguntas y desafíos que todavía quedan por atender.
Xenotrasplantes, un amplio reto en la historia reciente
Daniel Salamone es profesor de Fisiología Animal en la Facultad de Agronomía de la UBA e investigador principal del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET). En su caso, cuenta que cuando trabajaba en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) coincidió al doctor René Favaloro, reconocido mundialmente por haber desarrollado el baipás coronario, quien le comentó a él y a su equipo de la necesidad de corazones y la problemática por la falta de corazones. “Nos dijo que el xenotrasplante era una de las posibilidades. Él estaba interesado en el proyecto en el cual producíamos embriones in vitro y para el cual teníamos deseo de incorporar modificaciones genéticas en estos embriones”, cuenta Salamone.
En aquel momento la tecnología no estaba todavía disponible, pero años después, cuando Salamone ya había hecho el doctorado y vuelto a la Argentina, trató de retomar este proyecto que estaba analizado y comentado en el ambiente científico. “Enviamos a un colega a realizar un posdoctorado a la Universidad de Massachusetts, donde había un experto en modificaciones genéticas para reemplazar genes, pero vimos que todavía era muy complejo y que no lo íbamos a lograr”, señala.
Años después, Salamone y su equipo decidieron retomar el tema, y presentaron proyectos en busca de financiación. Este testimonio da cuenta de cómo los xenotrasplantes, o trasplantes de animales a humanos, son algo que viene desarrollándose desde hace muchos años.
Antes del trasplante de corazón exitoso que ocurrió en enero en EEUU, desde un cerdo a un humano, hubo otros intentos en el pasado que no corrieron la misma suerte. Estos experimentos vienen en curso desde hace siglos: existen registros de que en 1667, por ejemplo, un médico francés hizo una transfusión de sangre de un cordero a un humano para tratarle una fiebre. Y de ahí en adelante, mil casos.
La experimentación con primates, la primera opción fallida
Los primeros intentos con órganos enteros fueron con primates. En 1964, se hizo el primer xenotrasplante cardíaco de chimpancé en un paciente moribundo. El corazón no resultó ser suficiente para apoyar la circulación y el paciente murió a las pocas horas. Años después, en 1984, se dio un caso muy mediático: una niña, conocida como Baby Fae (su nombre era Stephanie Fae Beauclair), recibió un trasplante de un corazón procedente de un babuino. A los 21 días, la bebé falleció, debido a que el grupo sanguíneo del babuino no era compatible con el suyo.
Ante esto, Laura Ratner, licenciada en Biotecnología e investigadora asistente del CONICET, aclara que si bien no se había podido hasta ahora lograr el trasplante de órganos enteros, como el corazón, ya se venían usando en años anteriores otras estructuras, como la piel en quemados, o válvulas cardíacas.
El cerdo, una solución entre lo fisiológico y el pragmatismo
La razón por la que los primeros intentos de xenotrasplantes fueron con primates es porque genéticamente están más cerca de nosotros, y se especulaba con que se podía lograr una mejor respuesta inmunológica en el receptor del órgano. Pero aparecieron complicaciones: por el hecho de que el tamaño de sus órganos es demasiado pequeño, o porque al ser capturados en la naturaleza, los órganos de los primates pueden tener agentes infecciosos.
“Uno podría creer que el mono es más cercano al humano, y evolutivamente lo es, pero en los últimos años se postuló al cerdo como mejor modelo para ser donante, porque fisiológicamente, si bien hay una distancia evolutiva, somos muy similares, con órganos de similar tamaño”, señala Ratner, quien añade que el cerdo al tener camadas bastante grandes, es una especie fácil de reproducir en cautividad, y su cría es relativamente menos costosa. Por lo que es un modelo para esto.
Por su parte, el Coordinador de la Comisión de Xenotrasplante de la Sociedad Argentina de Trasplantes, Adrián Abalovich, que también es Profesor de la UNSAM y Jefe de Emergencias del Hospital Eva Perón de San Martín, sostiene algunas de las ventajas del cerdo como especie compatible para los trasplantes: primero, es un animal que se usa para la alimentación, no como los primates, por lo cual, a diferencia de los monos los cerdos no tiene sociedades protectoras que lo defiendan. Segundo, es fácil de criar: por cada gestación de un cerdo hembra, se obtienen de 10 a 13 cerditos de cría. “Lo cual es muy importante: 13 cerditos serían 26 riñones, y 26 personas que pueden salir de la diálisis cada tres meses, tres semanas y tres días —lo que dura la gestación—”, señala Abalovich..
Algo muy importante también está relacionado con la forma de criar a los cerdos: en condiciones DPF, Designated Pathogen Free, es decir libres de gérmenes patógenos para el ser humano. En cambio, el mono tiene muchos virus y es muy difícil criarlo en condiciones que no transmitan enfermedades para el hombre. Además, otra gran ventaja es que los órganos del cerdo son muy parecidos anatómicamente y fisiológicamente al ser humano.
El pasado octubre, se logró hacer un trasplante de un riñón de cerdo modificado genéticamente a un paciente que ya tenía muerte cerebral. Funcionó bien, y supuso el puntapié para hacer el intento de trasplantar un corazón de cerdo genéticamente modificado en enero.
Knock out, Knock In, el método de las 'Tijeras genéticas'
La investigación para xenotrasplantes fue frustrante hasta que se dio un salto tecnológico que permitió que pasasen de ser una idea medio utópica a una realidad: el método CRISPR-Cas9 de edición del genoma humano. Apodada ‘tijeras genéticas’, se trata de una herramienta económica y sencilla que permite cortar y pegar ADN, por ejemplo cortar un gen que causa una enfermedad y cambiarlo por otro, y así con un sinfín de posibilidades. Esto se aplica a los cerdos usados en trasplantes.
Según Abalovich, hay que extraer los genes que no sirven al ser humano, un proceso conocido como knock out: “Los primeros tres genes que hay que sacar son los genes que producen los azúcares, que hacen que los humanos rechacen esas células de cerdo en 5 minutos. Además hay que hacer el knock out de un gen que produce la hormona de crecimiento, con lo cual se limita el crecimiento del órgano para que tenga un tamaño compatible con el del ser humano”.
El paso siguiente consiste en colocar genes propios de los seres humanos, un proceso que se denomina knock in. “Ahí agregamos genes que tenemos los humanos que regulan fundamentalmente la reacción de defensa, la reacción inmunológica, para que no generen rechazo estos órganos, y además evitan la coagulación de la sangre dentro de esos órganos, que es algo que ocurre cuando hay rechazo.
¿En qué consiste, de principio a fin, el proceso de un xenotrasplante?
El proceso de xenotransplante consta de dos etapas: la primera es la generación de un cerdo con las modificaciones genéticas que lo hagan apto como donador de órganos, para que el humano no lo rechace de forma inmediata. Una vez que se logra esto, se pasa a una segunda etapa, similar a lo que se conoce como alotrasplante (trasplante de humano a humano), que corresponde a la ablación del órgano y su implante posterior al humano que lo necesite. Esta etapa es convencional. Pero lo crítico es la primera etapa, la modificación genética de los cerdos.
El actual jefe de cirugía cardiovascular infantil y jefe de trasplante cardíaco del Sanatorio Sagrado Corazón de CABA, Horacio Vogelfang, señala que la implementación del trasplante de órganos animales a seres humanos supone enormes desafíos ético-legales, ya que se trata de concebir como posible la crianza de animales exclusivamente para preservar y prolongar la vida de un ser humano.
Además, también genera enormes desafíos médicos de investigación y desarrollo científico, ya que estos animales deben ser criados en granjas asépticas, para no contraer ninguna enfermedad animal o zoonosis, que luego al trasplantar algún órgano puedan ser trasladados al ser humano. “Durante el proceso vital de estos animales hay que poder generar las variables transgénicas que logren modificaciones moleculares en sus células para inhibir y eliminar todos aquellos elementos moleculares que luego, al ser trasplantado a un ser humano, desencadenaría la cadena inmunológica humana, es decir el rechazo inmediato, por no ser reconocido por un organismo humano”, explica Vogelfang.
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¿Cómo se garantizan las condiciones de bioseguridad en estos entornos de cría de cerdos?
Para lograr estos espacios y condiciones con respecto a la bioseguridad, Abalovich considera que el procedimiento más seguro es el xenotrasplante, ya que se trata de animales que previamente tienen que estar libres de una larga lista de virus, bacterias y hongos, y después están dentro de un establecimiento con aire filtrado, comida estéril, agua filtrada, que no permite que se enfermen. “Va a ser un procedimiento extraordinariamente bioseguro”, asegura.
En esta misma línea, Salamone afirma que la pandemia nos ha enseñado que debemos ser extremadamente precavidos, y que todo el celo que se ponga en garantizar la bioseguridad no es poco. Como explica: “Sin dudas, cualquier contacto de tejidos animales con humanos podría ser contraproducente y favorecer la aparición de una enfermedad. Pero vale decir que ya hace muchísimos años usamos tejidos de cerdo para válvulas cardíacas, córneas, incluso piel. Y hasta ahora ha sido muy controlado. El secreto es el control extremo de los animales que se van a utilizar”.
También hay que tener en cuenta que estos animales deben estar criados en condiciones DPF, que no haya gérmenes patógenos para el ser humano. Lo que precisa de una inversión importante y mantener los laboratorios correctamente, algo que insume mucho dinero. “Entonces ahí aparece otro desafío: cómo hacer para que este procedimiento o esta terapéutica tenga accesibilidad para todos los pacientes, todas las personas que lo requieran y no quede limitado a un número pequeño de personas” mantiene Abalovich.
Entre la financiación pública y la investigación privada para el futuro
Abalovich cree que el modelo de Estados Unidos, de laboratorios privados, no aseguraría la universalidad de este tratamiento y su plena accesibilidad. Para el cirujano y profesor de la UNSAM, el modelo de laboratorio o empresas mixtas podría ser interesante porque por un lado los privados podrían aportar a este desarrollo, pero además el Estado podría ayudar a abaratar los costos. Según el investigador: “El avance de la medicina, el avance biotecnológico generó un problema mundial muy serio en cuanto a los costos en salud. Pero se podría solucionar sentándose a ver cómo se distribuye el gasto para que el presupuesto de salud sea más importante y pueda resolver los problemas de salud de la gente”.
A esta postura se suma Ratner, quien asegura que solo con subsidios estatales no es posible financiar estos proyectos, por lo menos en la producción de los animales. Pero también expresa que una vez que esto esté aceitado y la producción sea fluida, puede ser que los costos se abaraten y que incluso haya una participación del Estado en la producción y distribución.
Investigaciones actuales en la Argentina
En el laboratorio de tecnología animal de la Facultad de Agronomía de la UBA ya se lograron embriones de cerdo con las modificaciones genéticas deseadas y se están transfiriendo los embriones a las cerdas receptoras. Y en la Universidad Nacional de San Martín se está trabajando con cultivos de células de piel de cerdos, y se está extrayendo los genes de estas células para modificarlos genéticamente. Desde ahí estiman que les llevará dos o tres años llegar a tener los cerdos genéticamente modificados.
Según Abalovich: “Una vez que estén los cerdos con las modificaciones genéticas necesarias se espera que se pueda completar la regulación y se deberá empezar a hacer las primeras experiencias, que podrían llegar a estar en tres, cuatro o cinco años”.
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Mientras tanto, hay una mesa interdisciplinaria sobre el tema y de la que participan distintas instituciones: el Ministerio de Agricultura, el SENASA, el INTA, el Ministerio de Ciencia, el Ministerio de Salud a través de la ANMAT, universidades como la UBA, la UNSAM y la Universidad de Lomas de Zamora, y también la Sociedad Argentina de Trasplantes.
Aquí, se abarcan distintos temas, desde el desarrollo científico a la difusión a la población, pasando por el diseño de un marco regulatorio que atienda, entre otras cosas, la dimensión de la bioética. ¿Por qué bioética? Porque esta práctica implica una forma de explotación animal que culmina con su sacrificio para que se usen los órganos.
Detractores ante los xenotrasplantes
La posición de Manuel Alfredo Martí, activista, periodista, cofundador y director de la Unión Vegana Argentina, es sin rodeos: “Queremos dejar en claro que el veganismo es una posición ética que rechaza el uso y la explotación de animales para cualquier fin, no solo la alimentación. Los animales son seres como nosotros que sienten y tienen consciencia. Por lo tanto lo que nosotros sugerimos es que en vez de investigar ‘a ver cómo se pueden desarrollar animales para trasplantar sus órganos a humanos’, se emplee toda esa energía en educar a la población para que se alimente correctamente y se eviten enfermedades que terminan requiriendo trasplantes”.
Sin embargo, la mayoría de las voces de la comunidad científica coinciden en que al final de la historia, lo que prima, sobre todo, es el valor y la posibilidad de poder salvar la vida de una persona. Abalovich explica que desde la bioética hay que volcar toda la atención a garantizar los derechos de los animales y evitar su sufrimiento, y que por eso hay que regular sobre este tema. Sin embargo, aclara que eso está lejos de obstaculizar los xenotrasplantes: “No creemos que en el mundo en que se utiliza a los cerdos, que se faenan cientos de miles de cerdos para la alimentación, pongamos peros de que los cerdos se pueden usar para alimentar y no para la salud”.
Además, asegura tajantemente: “No tengo dudas de que, por experiencia, cuando llega una persona con su hijo, su esposa, sus padres, que están al límite entre la vida y la muerte, expresan que hagamos todo lo posible para salvarlo. Y si es necesario que se transplante un órgano de un animal, estoy convencido de que el 100% de las personas dirían que sí. Ahí, las condiciones de no utilizar animales para la salud se disipan”.
En este sentido, Abalovich destaca que la mayoría de los trasplantes, o de las necesidades de trasplantes son trasplantes renales, no cardíacos. En la Argentina hay 7.000 pacientes en lista de espera y 30.000 en diálisis. Por tanto, un paciente que puede acceder a un trasplante es un paciente menos que está en diálisis, un proceso muy costoso para el Estado y las instituciones privadas. Por esto, a través de este tipo de trasplantes se demuestra que hay un ahorro de dinero y al mismo tiempo una mejora en la calidad de vida de las personas.
Los xenotrasplantes como respuesta a la escasez de donante en la Argentina
En la donación de órganos hay que diferenciar entre dos tipos de donantes: el donante vivo y el donante fallecido. Ante el primero, Vogelfang explica que la ley en Argentina reconoce que debe ser siempre un donante vivo relacionado, es decir que haya un vínculo familiar de primer grado como padre, madre, hermano, aunque se acepta también marido o mujer, para evitar que el transplante implique la posibilidad de algún tipo de comercio, de venta de órganos. Por eso el donante vivo debe ser relacionado por un grado de parentesco primario.
Por otra parte, está el donante cadavérico, que son todos aquellos realizados luego producida la muerte cerebral del donante, certificada por los mecanismos médicos que existen para determinar que el cerebro de ese paciente ya está irremediablemente inactivo, y por lo tanto todos sus órganos que aún siguen funcionando pueden ser usados para trasplante.
Vogelfang explica: “En nuestro país la ley Justina de 2018 produjo un cambio muy importante en el aspecto legal para la procuración de órganos. La ley anterior, que es la llamada ley del donante presunto, reconocía la situación de que una persona es donante de órganos mientras no haya manifestado lo contrario durante su vida. Pero siempre dejaba que la última palabra respecto a la donación a los familiares responsables de ese paciente en el momento de su muerte”.
Con la ley Justina se eliminó este último requisito, y estableció que es donante todo aquel que durante su vida no haya manifestado fehacientemente que se oponía a la donación de órganos. “Esta diferencia inicialmente marcó un incremento en la tasa de procuración de órganos. Al año de promulgada la ley, elevó a casi 20 donantes por millón de habitantes la tasa de donación de órganos en la Argentina, aunque luego volvió a caer”, destaca Vogelfang.
Actualmente la tasa en la Argentina es de casi 14 donantes por millón de habitantes, lo cual dista mucho de países como España, que ha llegado a tener una tasa de 48 donantes por millón de habitantes. Otros países están en medias de 25 a 30 donantes por millón de habitantes.
¿Desde la política pública se puede fomentar el aumento de esta cifra?
Según Vogelfang, la problemática de los trasplantes debe ser abordada de una manera multicausal por diferentes estamentos del Estado. Debe ser sí o sí una política del Estado que recaiga sobre la salud pública, y debería tener fondos destinados a su divulgación. “En las instancias de la educación primaria y la secundaria, se debe trabajar de manera programática este tema, incorporándolo en los programas de educación, para que en el país la comunidad vaya asimilando como un hecho rutinario la donación de órganos. No como un hecho aislado que dependa de la solidaridad o generosidad”, afirma.
Para esto, sigue el especialista, deben destinarse recursos para realizar campañas publicitarias que aclaren lo que significa la muerte cerebral, es decir, cuando una persona tiene su cerebro totalmente deteriorado de manera irreversible. En estos casos el corazón sigue latiendo y alimentando otros órganos, pero durante muy poco tiempo y es aquí cuando estos órganos pueden ser extraídos e implantados en el cuerpo de otra persona que lo requiere para extender su vida.
Por último, Vogelfang concluye que también debe haber recursos destinados a la investigación y obtención de recursos terapéuticos que representan insumos muy caros pero que deben ser subvencionados, tomados a su cargo por el Estado. “Me refiero a drogas poderosas que mejoran la calidad de vida de los pacientes trasplantados, o en aquellos que esperan por un órgano, y ese órgano no llega desde un donante humano, que tal vez pueda ser reemplazado por un insumo artificial. Hay por ejemplo, varios diseños de corazones artificiales que perfectamente pueden ser implantados en seres humanos, inclusive en edad pediátrica, con una alta tasa de sobrevida, y pueden representar un verdadero puente hacia el trasplante”, destaca.
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